历经7年攻关厦大团队破解二甲双胍分子靶点

莆田贸易城报道：http://www.05940001.com 作者：安福家园时间：2022年02月28日

中科院院士、厦门大学生命科学学院教授林圣彩团队和邓贤明教授团队合作，经过“垂钓竿”式的化学探针，找到药物二甲双胍的分子靶点，即二甲双胍发挥其奇特效果的蛋白——PEN2（γ－secretase的亚基），并搞清了它作业的详细方式。这一历时7年的研讨成果，于24日宣告在世界顶级学术刊物《Nature（天然）》杂志上。

这一重要发现，有助于解说二甲双胍的“健康暗码”怎么发挥功效——和人们俗称“七分饱”的卡路里约束的手法相似，两者走的是同一条线路。同时，这项研讨还能为二甲双胍代替药品的挑选供给潜在的靶点，然后在医治糖尿病和其他代谢性疾病方面发生更好的效果。

二甲双胍：医治糖尿病的一线药物

糖尿病人对二甲双胍不陌生，这是医治二型糖尿病的一线药物，具有便宜、降糖效果好且副效果小等优点。它是一种植物源药物，源自于紫丁香，上世纪前半叶问世后，它很快成为医治糖尿病的首要药物之一。

近年来，各国研讨发现二甲双胍的功效不止于降糖，除了有助于降低糖尿病人的体重、缓解脂肪肝，它甚至有潜在的反抗由糖尿病引起的多种癌症的效果。

关于健康人群，二甲双胍则或许具有反抗变老、延伸寿数的效果。因而，它经常和卡路里约束一同，被列为人类未来通向健康长命之路的重要手法之一。

在国外，数个大规模的探究二甲双胍对人类寿数影响的长时间临床试验现已打开，目的便是要找到它的“健康暗码”，谋福子孙后代。

所谓“健康暗码”，便是二甲双胍的分子靶点。此前，科学界一向没有澄清它的药效从何而来，由哪些分子所介导，当然也就没办法“触类旁通”，借助这些原理规划相应战略来更好地行使这些功用，这极大地约束了人们对二甲双胍的了解和应用。

更何况，二甲双胍的效果是有局限性的，例如它只能效果于肝脏、肠道等少量安排，关于脂肪安排则无可奈何。因而，如果能规划出专一性靶向脂肪安排里的二甲双胍靶点的药物，打破这一瓶颈，一定能为眼下日益严重的营养过剩等各种代谢性疾病的医治带来福祉。

此次宣告的研讨成果，正是被以为在二甲双胍的分子靶点研讨方面取得打破。

从2000多种或许中“钓”出“暗码”

厦大生命科学学院林圣彩院士团队长时间致力于代谢稳态和代谢疾病发生机制的研讨，2014年起团队对二甲双胍发生了兴趣。经过探究，该团队在2016年于学术期刊Cell Metabolism上报道了二甲双胍经过“溶酶体途径”的通路，激活蛋白质激酶AMPK的初步定论。AMPK蛋白质激酶是细胞中调节多种代谢途径、保持能量平衡的重要分子。二甲双胍的诸多药效正是经过激活AMPK才得以完成。

在此基础上，又经过了几年探究，林圣彩院士团队终究找到了二甲双胍的分子靶点——PEN2，并理清了其导向溶酶体通路，激活AMPK的详细方式。

而此次找到二甲双胍的分子靶点的背面，是团队多年的辛勤作业、尽力与执着。

林圣彩院士团队首要经过与厦大生科院邓贤明团队合作，后者经过一系列探索，打破了多个化学合成上的难题，合成了二甲双胍的化学探针。

林圣彩团队向记者解说说：“简略地说，这个探针的作业原理就像垂钓相同，前端的‘鱼钩’是二甲双胍分子，后端的‘钓竿’则是一个名为生物素的标签。当前端的‘鱼钩’碰到了它所结合的蛋白即靶点今后，就能够经过后端的标签，把二甲双胍连同它的靶点一同‘钓’上来，再经过质谱等手法分析，找出二甲双胍结合的靶点。”

经过此法，研讨团队从细胞中“钓”出了2000多种或许和二甲双胍结合的蛋白。由于二甲双胍能够独登时经过溶酶体途径激活AMPK，团队又从中挑选出317种存在于溶酶体上的蛋白进行进一步验证。

鉴于这些蛋白又很或许有不少是被“拔出萝卜带出泥”的，团队所以逐一验证了二甲双胍和这些蛋白的相互效果，又从中挑选到113种真实能直接结合二甲双胍的蛋白。之后，他们又逐一在细胞中敲低验证这些蛋白，终究才找到了二甲双胍的靶点——一个名为PEN2的蛋白，能够介导二甲双胍对AMPK的激活。

“现在，解析相似于二甲双胍这样的小分子和蛋白质的相互效果，仍是一个很前沿，或许说是很不成熟的范畴。”林圣彩教授向记者透露，要从2000多个潜在靶点中找到一个真实的靶点，现在并没有任何手法加以防止“假阳性”靶点，此次团队仅有的方法只能是诲人不倦地逐一挑选，而这需求的是对科学研讨的酷爱和执着，以及对小分子“见微知著”的坚定信念。

勾画奇特路线图提醒长命之因

林圣彩团队后续的试验进一步表明，PEN2便是二甲双胍启动溶酶体途径激活AMPK的条件。试验中，敲除了PEN2，二甲双胍便不能再激活AMPK，它关于降低脂肪肝、缓解高血糖进而延伸寿数等诸多效果也就都不存在了。

“试验成果充分说明，PEN2便是二甲双胍的靶点。”林圣彩团队说。

相关研讨范畴的业内人士以为，这一发现无疑加深了人们对二甲双胍具有“健康暗码”的了解——它首次从分子角度勾画出了二甲双胍行使功用的路线图，然后提醒二甲双胍能助推长命的原因，相似于传统认知中“七分饱”的摄生战略。

而且，这项研讨还为二甲双胍代替药品的挑选供给了潜在的靶点——现在二甲双胍只能效果于肝脏、肠道等少量几个安排，人们希望借助这一原理，在未来研发出它的代替药品，效果于更多安排，然后在医治糖尿病和其他代谢性疾病方面发生更好的效果。

此次宣告在《天然》上的论文的一起第一作者为厦大生科院博士生马腾、田潇和张保锭，林圣彩教授、张宸崧教授、邓贤明教授为一起通讯作者。该项研讨作业得到了国家天然科学基金、福建省天然科学基金等的支撑。

莆田安福相册家园

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